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雷速:“挺”进新时代,“骨”起新希望——司库奇尤单抗AS适应症获批,中国AS治疗进入白介时代

adminqw17

1月 6, 2022

  原标题:“挺”进新时代,“骨”起新希望——司库奇尤单抗AS适应症获批,中国AS治疗进入白介时代

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  喜讯!国内首款全人源IL-17A抑制剂——可善挺(司库奇尤单抗)获批AS适应症。

  强直性脊柱炎(AS)是以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状的疾病,主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织以及外周关节,可伴发关节外表现,严重者可发生脊柱畸形和强直。AS病程长,致残率高,不仅严重影响患者个人身体机能以及生活质量,也给家庭与社会造成了沉重的负担。

  近期,诺华公司宣布,国家药品监督管理局批准司库奇尤单抗用于AS治疗,为攻克AS的战役再添一员“猛将”。司库奇尤单抗将为AS治疗带来哪些改变?在AS领域还有哪些值得进一步探索的方向?日前,医学界对话 中山大学附属第三医院风湿免疫科主任古洁若教授,就此话题进行了探讨。

  古洁若教授认为,国内AS诊断延迟、漏诊或误诊的现象普遍存在,加上患者对疾病的认识存在误区,治疗依从性低,风湿专科医疗资源匮乏,多种因素的综合作用,导致目前临床上AS治疗达标率仍然较低。

  她指出,丰富的循证依据与长期实践经验表明,司库奇尤单抗治疗AS疗效与安全性俱佳,可有效控制炎症,延缓影像学进展,减少骨结构破坏,在中国获批AS适应症后,将帮助患者更好地实现AS达标治疗,改善远期预后,为广大患者带来新的福音。

  目前国内AS治疗主要面临着哪些难点?

  精准直击关键靶点

  双管齐下控炎抑骨

  AS疾病发展过程中,新骨形成是导致患者远期出现脊柱强直及残疾的重要环节。由于我国AS患者就诊普遍较晚,且误诊率高 [1,2] ,许多患者在就诊时出现了脂肪沉积等影像学进展的先兆迹象,或已出现新生骨赘 [3,4] 。延缓影像学进展,阻止结构破坏,预防远期残疾,是AS治疗的一项重要目标 [5] 。

  随着对AS疾病机制的探索,人们已经发现,IL-17A是AS的关键病理性细胞因子,参与了疾病多个环节的发生与发展(图1) [6,7] 。

  

  图1. IL-17参与AS疾病多个环节的发生与发展

  目前探索的AS治疗靶点均直接或间接靶向IL-17A,针对IL-17A的靶向治疗,可从多层面调控AS的病理进程,缓解疼痛等典型症状,抑制炎症和骨破坏[8-15] 。由于IL-17A处于细胞因子网络的更终端,靶向IL-17A治疗还具有起效快、对正常自身免疫反应的影响较小的优势[10] 。

  

  图2 对 IL-17A的阻断,AS患者获益更全面

  司库奇尤单抗是国内首个特异性靶向抑制IL-17A的全人源单克隆抗体药物,能够选择性靶向阻断循环IL-17A的活性。临床研究表明,司库奇尤单抗不仅能有效控制炎症,缓解临床症状,而且在抑制影像学进展方面具有出色的表现。

  MEASURE 1研究显示,患者接受司库奇尤单抗104周时,在基线无骨赘的患者中,高达97%患者未产生新生骨赘,基线伴韧带骨赘的患者中73%未产生新的韧带骨赘 [16] 。治疗208周时,将近80%患者较基线时未出现放射学损伤(mSASSS评分自基线的变化值<2),脊柱损伤在4年内未出现恶化(图3) [17] 。这证实AS患者接受司库奇尤单抗长期治疗,可有效延缓影像学进展,抑制新骨生成。

  

  图3. Measure1研究显示:近80%患者接受司库奇尤单抗治疗208周时未出现放射学损伤

  古洁若教授高度肯定了司库奇尤单抗在延缓影像学进展,减少骨结构破坏,预防远期残疾方面的作用,并认为这是司库奇尤单抗相较于TNF抑制剂的“最大亮点”。

  相较于TNF抑制剂

  司库奇尤单抗在临床上具有哪些优势?

  快速起效,安全持久

  新一代生物制剂改变AS治疗格局

  AS是一种进行性疼痛性疾病,据统计,80%以上活动性AS患者面临背痛、晨僵、疲劳的困扰 [18] ,对患者的坐卧起居与日常生活造成严重的负面影响。快速缓解症状,是多数AS患者就诊时最迫切的诉求。

  司库奇尤单抗为靶向抑制IL-17A的新一代生物制剂,多项三期雷速体育app临床研究数据为司库奇尤单抗治疗AS的有效性与安全性提供了有力的循证依据。

  MEASURE 2研究证实,AS患者接受司库奇尤单抗治疗1周即可快速缓解背痛,4周时,背痛、晨僵、疲劳等典型症状与体征均得到显著改善 [19,20] ,MEASURE 1研究,AS患者接受司库奇尤单抗治疗16周时BASDAI评分改善33%,评分变化显著高于安慰剂组(13%),证实司库奇尤单抗早期显著降低疾病活动度 [21-23] 。其长期结果显示,司库奇尤单抗治疗AS,5年内近80%患者的症状和体征得到持续缓解,5年时ASAS20应答率高达78%,ASAS40应答率高达67%(图4) [24] 。

  

  图4.Measure1研究显示:司库奇尤单抗治疗AS,5年内近80%患者的症状和体征得到持续缓解

  在安全性方面,多项RCT与真实世界研究数据均显示,患者接受司库奇尤单抗治疗后,整体安全性良好。汇总MEASURE1与MEASURE2研究结果表明,4年时间里,严重感染发生率为1.1-1.4/100患者治疗年(PTY),念珠菌感染等不良反应的发生率为0-1.3/100PTY(表1、表2) [25,26] 。

  表1 RCT研究安全性结果

  

  表2 真实世界研究安全性结果

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  注:EARR=暴露调整后的事件发病率;

  IBD=炎症性肠病;PTY=患者治疗年。

  对于结核与乙肝高发的中国患者来说,药物在结核与乙肝方面的安全性也值得重点关注。过往研究结果显示,经TNFi治疗的患者患结核病的风险相较于对照组显著增高,且TNFi增加HBV再激活风险 [27,28] 。相对而言,目前尚无司库奇尤单抗增加结核易感性与引发HBV再激活的相关报道 [25,29,30] ,

  司库奇尤单抗为全人源单克隆抗体,抗药抗体发生率仅有0.7%,长期应用耐受性好 [29] 。

  基于丰富的研究证据,古洁若教授积极推荐AS患者早期应用司库奇尤单抗。多项权威指南推荐,对传统药物与TNFi疗效不佳的AS患者应首选IL-17A抑制剂 [31,32] ,而古洁若教授认为, 具有CRP持续升高,肌腱端及髋关节受累等不良预后因素的活动期AS患者,或尚未出现明显骨侵蚀征象,但 MRI检查显示急性水肿与脂肪化生的活动期AS患者,均可尽早接受司库奇尤单抗治疗,以达到快速缓解症状,延缓影像学进展的目标。

  哪些AS患者人群适合接受司库奇尤单抗治疗?

  疾病机制仍有待深入探索

  期盼未来造福更多患者

  谈及AS领域的未来方向,古洁若教授指出,当前通过多项动物实验与临床试验的探索,人们对AS中新骨生成的过程以及IL-17A在其中扮演的角色已有了初步的认识,她期待未来的科学研究能对其进行更深入的剖析,以更好地指导临床治疗。

  “IL-17A促进新骨生成的机制,除了通过激活间充质干细胞,导致成骨细胞异常活跃外,是否还存在其他的通路?强直性脊柱炎与类风湿关节炎等其他自身免疫性炎症疾病的结局为何不同?这些问题仍有待解答。”古洁若教授认为,无论白猫黑猫,能抓住老鼠的就是好猫,这也同样适用于AS治疗。她说:“除了活动期AS患者外,IL-17A抑制剂是否还能使其他更多类型的患者获益?司库奇尤单抗与其他药物的联合方案能否让AS患者获益更多?不同生物制剂是否能联用?这都是值得我们进一步探索的方向。”

  司库奇尤单抗在中国获批AS适应症,丰富了中国患者的治疗选择的同时,也为未来带来了更多的、值得探索的可能性。古洁若教授认为,该药物在中轴型脊柱关节炎领域具有广阔的应用前景,并期盼其在未来造福更多的患者。

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